Головна
Реферати » Реферати з біології » Генні хвороби

Генні хвороби

Генні хвороби.

Це група хвороб, в основі розвитку яких лежать порушення числа або структури хромосом, що у гаметах батьків або на ранніх стадіях дроблення зиготи. Історія вивчення Х.б. бере початок з кинических досліджень, що проводилися задовго до опису хромосом людини та відкриття хромосомних аномалій. Х.б. - Хвороба Дауна (трисомія 21), синдроми: Тернера (трисомія 18), Клайнфелтера, Патау (трисомія 13),
Едвардса.

З розробкою методу авторадіографії стала можливою ідентифікація деяких індивідуальних хромосом, що сприяло відкриттю групи Х.б., пов'язаних із структурними перебудовами хромосом. Інтенсивний розвиток вчення про Х.б. почалося в 70х роках 20 в. після розробки методів диференціального фарбування хромосом.

Класифікація Х.б. заснована на типах мутацій залучених до них хромосом. Мутації в статевих клітинах призводять до розвитку повних форм Х.б., при яких всі клітини організму мають одну і ту ж хромосомну аномалію.

У наст. Час описано 2 варіанти порушень числа хромосомних наборів - тетраплоидия і триплодия. Інша група синдромів обумовлена ??порушеннями числа окремих хромосом - трисомії (коли є додаткова хромосома у диплоїдний набір) або моносомія (одна з хромосом відсутній). Моносомія аутосом несумісні з життям. Трисомії - більш часто зустрічається патологія у людини. Ряд хромосомних хвороб пов'язаний з порушенням числа статевих хромосом.

Найчисленніша група Х.б. - це синдроми, обуслов лені структурними перебудовами хромосом. Виділяють хромо-Зімніть синдроми так званих часткових моносомий (збільшення або зменшення числа окремих хромосом не так на цілу хромосому, а на її частину).

У зв'язку з тим, що переважна частина хромосомних аномалій відноситься до категорії летальних мутацій, для характеристики їх кількісних параметрів використовуються 2 показника - частота распространеніея і частота виникнення.

З'ясовано, що близько 170 з 1000 ембріонів і плодів гинуть до народження, з них близько 40% - внаслідок впливу хромосомних порушень. Проте, значна частина мутантів (носіїв хромосомної аномалії) мине дію внутрішньоутробного відбору.
Але деякі з них гинуть в ранньому дитинстві. Хворі з аномаліями статевих хромосом з - за порушень статевого розвитку, як правило, не залишають потомства. Звідси випливає - все аномалії можна віднести до мутацій. Показано
, що в загальному випадку хромосомні мутації майже повністю ізчезают з популяції через 15 - 17 поколінь.

Для всіх форм Х.б. загальною ознакою є множинність порушень (вроджені вади розвитку). Спільними проявами Х.б. є: затримка фізичного і психомоторного розвитку, розумова відсталість, кістково-м'язові аномалії, вади серцево - судинної, сечостатевої, нервової та ін систем, відхилення в гормональному, біохімічні та імунологічні статус і ін

Ступінь ураження органів при Х.б. залежить від багатьох факторів - типу хромосомної аномалії, не вистачає, або надлишкового матеріалу індивідуальної хромосоми, генотипу організму, умов середовища, в якому розвивається організм.

Етіологічне лікування Х.б. в даний час не розроблено.

Розробка методів пренатальної діагностики робить цей підхід ефективним у боротьбі не тільки з хромосомними, але й ін спадковими хворобами.

-
До теперішнього часу на хромосомах людини картіровано близько 800 генів, мутації яких приводять до різних спадкових захворювань.
Кількість моногенних захворювань, для яких відома локалізація контролюючого гена, ще більше і наближається до 950 за рахунок існування алельних серій, тобто груп хвороб, клінічно сильно відрізняються один від одного, але обумовлених мутаціями в одному і тому ж гені. Для всіх цих захворювань принципово можлива пренатальна діагностика з використанням непрямих методів молекулярного аналізу.
Більше половини картірованних генів клонировано і охарактеризовано методами молекулярного аналізу. Для кожного з цих генів описані мутантні варіанти серед відповідних груп хворих, причому кількість ідентифікованих алелей в різних генах може коливатися від одного до декількох сотень
(див.нижче). Молекулярне генотипування мутації дозволяє проводити пряму пренатальну діагностику відповідного спадкового захворювання в сім'ях високого ризику.
Інше положення, яке слід нагадати у вступній частині цієї глави стосується специфічності мутаційних ушкоджень кожного структурного гена.
Незважаючи на наявність загальних закономірностей в мутаційних процесах, спектр мутацій для кожного гена, так само як і самі структурні гени-унікальні.
Причини цієї унікальності криються в особливостях первинної структури ДНК кожного гена, зокрема, обогащенности CG нуклеотидами, його розмірах, наявності прямих і звернених повторів, присутності всередині гена ДНК послідовностей, гомологічних внегенним ділянкам, що може пріводтя до порушень процесів рекомбінації в мейозі і.т.д. Для кожного ідентифікованого гена, мутації якого призводять до спадкових захворювань, розроблені ефективні методи молекулярної діагностики, як правило, спрямовані на генотипування найбільш частих мутацій цього гена. Рідше для цих же цілей використовується непрямий метод діагностики з допомогою молекулярних маркерів.

Приклади хвороб
Адрено-генітальний синдром.
Адрено-генітальний синдром - (уроджений дефіцит 21-гідроксилази)
-досить поширене аутосомно-рецесивне захворювання. Частота
«класичних» форм 1:10 000 новоржденних, «некласичної»-близько 1% в популяції. Залежно від характеру порушення функції гена і, відповідно клінічних проявів «класична форма» подразделляется на два варіанти: 1. Летальна сольтеряющая форма; 2. Нелетальна-вірілізірующая форма, пов'язана c надлишком андрогенів (Morel,
Miller, 1991).
У локусі 6р21.3, всередині складного супергенетіческого комплексу HLA ідентифіковані два тандемно розташованих 21-гідроксилазних гена-функціонально активний CYP21B і псвдоген-CYP21А, неактивний внаслідок делеції в 3-му екзоні, инсерции із зсувом рамки зчитування у 7-му екзоні і нонсенс мутацій-у 8-му екзоні. Ген і псевдоген розділені смисловий послідовністю гена С4В, що кодує 4-й фактор комплементу. Обидва гена складаються з 10 екзонів, мають довжину 3,4 кб і відрізняються тільки по
87 нуклеотидам. Високий ступінь гомології і тандемне розташування указвают на спільність еволюційного походження цих генів. Цікаво відзначити, що такі ж тандемно розташовані гени 21-гідроксилази (звані також
Р450с21) виявлені і у інших ссавців, причому у мишей, на відміну від людини, активний лише ген CYP21A, але не CYP21B, тоді як у великої рогатої худоби функціонально активні обидва гена.
Білок-21-гідроксилази (Р450с21-мікросомальний цитохром 450) забезпечує перетворення 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксікортізол і прогестерону-в дезоксикортикостерон. У першому випадку виникає дефіцит глюкокортикоїдів і, перш за все, кортизолу, що в свою чергу стимулює синтез АКТГ, і веде до гіперплазії кори надниркових залоз (вірілірующая форма). Порушення перетворення прогестерону в дезоксіпрогестерон веде до дефіциту альдостерону, що в свою чергу порушує здатність нирок утримувати іони натрію і призводить до швидкої втрати солі плазмою крові (сіль втрачає форма).
Як і у випадку гемофілії А, наявність поруч з кодований геном гомологичной
ДНК послідовності часто веде до порушень спаровування в мейозі і, як наслідок цього, до конверсії генів ( переміщення фрагмента активного гена на псевдоген), або до делеції частині смислового гена. В обох випадках функція активного гена порушується. На частку делецій припадає близько 40% мутацій, на частку переходів-20% і приблизно 25% складають точкові мутації.
Згідно вітчизняним даних у випадку найбільш важкої сольтеряющей форми
АГС, на частку переходів припадає понад 20% мутантних хромосом, на частку делецій-близько 10% (Evgrafov et al ., 1995).
Непряма діагностика АГС можлива за допомогою типування тісно зчеплених з геном CYP21B алелей HLA A і HLA B генів, а також алелей гена HLA DQA1.
Пряма ДНК діагностика АГС заснована на ампліфікакціі за допомогою ПЛР окремих фрагментів генів CYP21B і CYP21A, їх рестрикції ендонуклеазами
HaeIII або RsaI та аналізі отриманих фрагментів після електрофорезу
(Evgrafov et al., 1995).
10.4.10 Спинальная м'язова атрофія.
Спинальная м'язова атрофія (СМА) - аутосомно-рецесивне захворювання, характеризується ураженням моторних нейронів передніх рогів спинного мозку, в результаті чого розвиваються симетричні паралічі кінцівок і м'язів тулуба. Це-друге після муковісцидозу найбільш часте летальну моногенне захворювання (частота 1: 6 000 новонароджених).
СМА підрозділяється на три клінічні форми. Тип I. Гостра форма (хвороба
Верднига-Гоффмана), проявляється в перші 6 місяців життя і призводить до смерті вже в перші два роки; Тип II. Середня (проміжна) форма, пацієнти не можуть стояти, але зазвичай живуть більше 4-х років; Тип III.
Ювенильная форма (хвороба Кугельберга-Веландера)-прогресуюча м'язова слабкість після 2-х років. Всі три форми являють собою алельних варіанти мутацій одного гена SMN (survival motor neurons), картірован в локусі
D5S125 (5q13) і ідентифікованого методом позиційного клонування
(див. Главу III) в 1995 (Lefebvre et al. 1995). У цій поки единственой роботі показано, що ген SMN розміром всього 20 000 п.о.состоіт з
8 екзонів. мРНК цього гена містить 1 700 п.о. і кодує раніше невідомий білок з 294 амінокислотних залишків з молекулярною вагою 32 кілодальтон.
Ген дупліціроваться. Його копія (можливо варіант псевдогена) розташовується трохи ближче до центромере і відрізняється від гена SMN наявністю 5-і точкових мутацій, що дозволяють відрізнити обидва гени шляхом ампліфікації екзонів 7 і 8 і їх дослідженням методом SSCP аналізу (см.Главу IV). Ген названий сBCD541, за аналогією з первісним варіантом назви для теломерной копії, тобто гена SMN, tBCD541. Ген cBCD541 експресується, але на відміну від гена SMN його сДНК піддається альтернативного сплайсингу із втратою екзона 7.
Відсутність гена SMN (tBCD541) у 93% хворих (213 з 229), його розірвана
(interrupted) структура у 13 обстежених пацієнтів (5.6%) і наявність серйозних мутацій у решти 3-х хворих дали підставу саме дану теломерную копію гена вважати відповідальною

Сторінки: 1 2