Реферати » Реферати з біології » Cігнальние шляху клітин в онтогенезі тварин

Cігнальние шляху клітин в онтогенезі тварин

Механізми виникнення величезного розмаїття клітинних типів і морфологічних форм в процесі розвитку вищих організмів завжди цікавили біологів різних спеціальностей. У ранніх дослідах минулого тисячоліття з пересадки тканин від одних ембріонів іншим у багатоклітинних організмів було показано, що провідну роль в регуляції розвитку тварин грають міжклітинні взаємодії. Було зроблено припущення про те, що шляхи розвитку клітин регулюються секретується сигнальними молекулами, і взаємодія ембріональних закладок через детермінацію і диференціювання приводить до формообразовательного ефекту. В останні два десятиліття генетики та біохіміки значно просунулися у вивченні процесів розповсюдження інформації в онтогенезі (Гілберт, 1995; Корочкін, 1999; Jonhston, Gallant, 2002).

Роль сигнальних систем у розвитку організмів та їх властивості

Добре показано, що в розвиваються ембріонах різних представників хребетних і безхребетних тварин міжклітинні взаємодії координуються набором сигнальних шляхів. Більшу частину міжклітинних сигналів передає невелике число різною мірою вивчених основних сигнальних каскадів генів, пов'язаних з активністю певних сигнальних молекул (лігандів, рецепторів і ін.) І отримали відповідні позначення (Mumm, Kopan, 2000; Тарчевский, 2002; Сєров, 2003; Pires-daSilva, 2003). Серед них сигнальні шляхи Hh (Hedgehog) (Ingham, McMahon, 2001); Wnt (wingless) (Cadigan, Nusse, 1997); Notch (Mumm, Kopan, 2000); ростових факторів: TGF-? (Massague, Chen, 2000), EGFR (Freeman, 2002), RTK (Шемарова, 2003), JAK / STAT (Luo, Dearolf, 2001); ядерних рецепторів гормонів (Glass, Rosenfeld, 2002). Прототипи різних багатокомпонентних сигнальних систем з високим ступенем гомології молекулярних механізмів передачі сигналу можна знайти вже у прокаріот і нижчих еукаріот. При переході до багатоклітинних еукаріотів сигнальні білки зазнають структурні зміни, утворюють білкові комплекси; підвищується ефективність сигнальної трансдукції (Шемарова, 2003; Шпаков та ін., 2003).

Незважаючи на різні кінцеві результати детермінації і диференціювання в онтогенезі безхребетних і хребетних, спостерігається консерватизм в розгортанні одного і того ж сигнального каскаду у різних живих організмів. В геномах різних видів гени, контролюючі розвиток, еволюційно консервативні і мають подібні функції. Наприклад, сигнальна система Hh, в якій секретується лігандами є білки сімейства Hedgehog, виявлена ??у людини, миші, курки, жаби, риби, морського їжака, п'явки і комах (Ingham, McMahon, 2001). Wnt-шлях також широко поширений серед тварин. Білки Wnt складають одне з найбільших родин сигнальних молекул у людини, миші, жаби, Caenorhabditis elegans, дрозофіли (Cadigan, Nusse, 1997; Baonza, Freeman, 2002).

Поряд з жорстким консерватизмом генні сигнальні системи володіють високим ступенем гнучкості у відповідях на міжклітинні сигнали. Кожна з них неодноразово включається в різних тканинах протягом розвитку індивідуумів, регулюючи просторове і тимчасовий поділ експресії генів, що визначають різні долі клітин. Так, білки сімейства Hh вважаються учасниками клітинної детермінації і диференціювання, ділення клітин, посередниками багатьох основних процесів ембріонального росту й розвитку. У хребетних розвиток тільки невеликого числа морфологічних відділів тіла не підтвердили впливу Hh-сигналу (Ingham, McMahon, 2001). У дрозофіли Hh-білки експресуються в клітинах заднього відділу кожного імагінального диска. Їм належить центральна роль в ембріональному розвитку крила, очі, кінцівок, гонад, черевця, кишки і трахеї (Mohler, Vani, 1992; Zhang, Kalderon, 2000; Glazer, Shilo, 2001). У той же час члени сімейства білків Wnt беруть участь в різних процесах розвитку. У дрозофіли вони необхідні для організації центральної нервової системи, детермінації області Крилової і очного примордіїв, обмеження розміру очної області в диску, ініціації кордону між очними і прилеглими структурами голови, спеціалізації клітин ока і кутикули голови (Ng et al., 1996).

Передача сигналів може йти по короткій або довгому ланцюгу через активацію другого каскаду, бути прямою або непрямою. Прикладом короткого каскаду може бути STAT-шлях. Тут після агрегації рецепторів факторів росту асоційовані з ними JAK-протеїнкінази активуються шляхом трансфосфорілірованія. Активовані JAK-кінази прямо активують транскрипційні фактори, STAT-білки, локалізовані в цитоплазмі (Шемарова, 2003). В ембріональної ектодермі дрозофіли сигнал Hh теж передається на коротку відстань і обмежується впливом на прилеглі клітини. На кордоні кожного сегмента ембріона білок Нh секретується вузькою смугою клітин і виступає в ролі морфогена, детерминирующего позиційну інформацію в сегментах. В одній частині сусідніх клітин підтримується транскрипція гена wingless (wg), в іншій - пригнічується експресія гена Serrate (Ser) (Mohler, Vani, 1992; Hatini, DiNardo, 2001).

Прикладом розгалуженого складного шляху може бути Ras / MAP-кіназного каскад. Активаторами каскаду є здібні до автофосфорілірованію регуляторні кінази. Поліфункціональний фермент МАР-кіназа фосфорилирует і активує цитоплазматические, мембранні і ядерні білки, перетворюючи останні в фактори транскрипції (Шемарова, 2003). В імагінальний диску крила дрозофіли позиційна детермінація виникає в результаті длінноразмерной ефекту лиганда Hh. Секретується клітинами заднього компартмента Hh поширюється через кілька клітинних рядів в передні компартменти, формуючи градієнт концентрацій. У цьому контексті Hh активує різні гени-мішені по типу дозової залежності не тільки в довколишніх клітинах. Клітини в залежності від положення в морфогенетически градиенте і інтенсивності сигналів по-різному відповідають на присутність Hh: вони, включаючи різні програми диференціювання, активують або репресують різні комбінації генів і формують різні типи клітин (Vervoort, 2000). У жаби, риби, курки і миші білок Shh, споріднений Hh, також виробляє дію на значній дистанції від місця його секреції. Формуючи градієнт концентрації в вентральній частині нейтральній трубки або зачатках кінцівок крізь десятки клітинних діаметрів, Shh активує або репресує різні групи регуляторів транскрипції, визначає напрямок диференціювання клітин або утворення передньо-задньої полярності (Zeng et al., 2001). В розвиненому ембріоні білки Wg також можуть діяти в межах короткої та довгої дистанції, поширюючись в різних тканинах на відстань кількох діаметрів клітин від місця синтезу. Патерн експресії генів в клітинах, що відповідають на сигнал, залежить від концентрації Wg (Neumann, Cohen, 1997).

Результати сигнальної індукції істотно залежать від взаємодії між каскадами. Різні сигнальні системи зв'язуються між собою через бічні передавальні ланцюжка, що виникають на багатьох щаблях трансдукції, активуючи один одного проміжними продуктами. На сьогоднішній день відомо чимало фактів взаємного впливу сигнальних шляхів. Так, у дрозофіли під час розвитку крила взаємодіють Hh-, Dpp- і EGFR-каскади (Crozatier et al., 2002), в спеціалізації клітин ніг беруть участь RAS / MAPK- і EGFR-шляху (Alamo et al., 2002), з розвитком ниркових канальців пов'язані сигнальні системи EGFR і Wg (Sudarsan et al., 2002). Поки немає ясного розуміння конкретних молекулярних механізмів цих взаємодій. Однак можливість виникнення мережі сигнальних шляхів може визначатися деякими властивостями передавальних сигнали білків. Так, одні й ті ж ліганди здатні зв'язуватися з різними рецепторами та активувати альтернативні шляхи розвитку клітин. Такі неоднозначні дії можуть бути наслідком альтернативного сплайсингу транскриптів відповідних генів і утворення безлічі незалежних ізоформ лігандів і рецепторів із зміненими позаклітинними доменами (Missler, Sudhof, 1998). В свою чергу, один і той же рецептор в різних тканинах може активувати різні внутрішньоклітинні передавачі. В регуляції експресії генів-мішеней можуть одночасно брати участь кілька сигнальних шляхів, утворюючи загальний сигнальний білок або діючи спільно на різні модулі енхансером генів, причому однакові сигнали можуть викликати різні патерни експресії. Активна конформація транскрипційних факторів може формуватися одночасно протєїнкиназамі з різних сигнальних систем. Нарешті, специфічність відповіді може залежати від компартментализации сигналу на клітинної поверхні (Тарчевский, 2000; Millor, Altaba, 2002; Pires-daSilva, 2003).

Структурно-функціональні елементи сигнального шляху

Спільним у діяльності сигнальних каскадів, що розрізняються наборами генів і біохімічними механізмами, є передача сигналу від клітинної поверхні в ядро, активація відповідних генів-мішеней через регуляцію сигнал-залежних транскрипційних факторів. Функції сигналів виконують молекули лігандів - гормони, фактори росту або морфогена, секретуються посилають клітинами у міжклітинний простір. Специфічність проведення сигналу залежить від компетентності сприймають клітин, від їхньої здатності розпізнавати індукцію певними рецепторами. Білкові молекули різних рецепторів складаються з трьох основних доменів: зовнішнього N-кінцевого, трансмембранного і цитоплазматичного С-кінцевого. Рецептори пронизують мембрани сприймають клітин один або кілька разів, виступаючи з обох сторін над її поверхнею. Зазвичай активація сигнального шляху починається з прямого фізичного контакту позаклітинного домену лиганда, що надійшов в міжклітинний матрикс після протеолізіс, із зовнішнім ділянкою трансмембранного рецептора на поверхні клітини (Гілберт, 1995; Pires-daSilva, 2003). Відомо, що у дрозофіли сигнальними властивостями Hh і здатністю утримуватися мембраною володіє

N-кінцевий модифікований холестеролом фрагмент Hh-Np білка. Рецептор для цієї системи Patched (Ptc), що належить до родини ростових інтегрованих з мембраною білків і має стерол-чутливий домен, кодується геном ptc (Ingham, 2001). Рецептори для секретируемой форми лігандів Wnt, трансмембранні білки Frizzled (Fz) у дрозофіли, C. elegans, шпорцевой жаби, миші і людини кодують гени fz. Білки цього сімейства з характерними багатими цистеином позаклітинними і трансмембранними доменами консервативні в більшій частині своїй послідовності (Cadigan, Nusse, 1997).

Взаємодія з лігандом міняє конформацію рецепторного білка, що робить його вразливим для багатьох протеолітичних ферментів. Ферменти розщеплюють молекулу рецептора і внутрішній домен звільняється від клітинної мембрани. Активізована внутрішньоклітинна частина рецептора надходить в цитоплазму і включається в модифікацію цитоплазматических переносників сигналу. Вони в свою чергу активують транскрипційні фактори, регулюючі зміна експресії генів-мішеней. Модифікація конформації та активності рецептора та інших молекул, що передають сигнал на різних щаблях каскадів, зазвичай відбувається шляхом протеолізіс, димеризации, олигомеризации, фосфорилювання, дефосфорілірованія або інших реакцій (Тарчевский, 2002; Kheradmand, Werb, 2002). Фосфорилування по залишкам серина, треоніну і тирозину - найбільш часта Посттрансляційна модифікація сигнальних білків. У ссавців зміна тірозінкіназной активності білків сигнальних каскадів факторів росту

Сторінки: 1 2 3 4 5 6

енциклопедія  з сиру  аджапсандалі  ананаси  узвар