Головна
Реферати » Реферати по біології » Ісіользованіе антітодов в медичне практиці

Ісіользованіе антітодов в медичне практиці

має високу спорідненість до двовалентних залозу гемоглобіну, з яким утворює міцний, хоча і зворотній комплекс - карбоксигемоглобін. Карбоксигемоглобин не здатний здійснювати кислородтранспортной функції. Кисень конкурує з оксидом вуглецю за зв'язок з гемоглобіном і при високому парціальному тиску витісняє його:

Співвідношення між вмістом карбоксигемоглобіну в крові і парціальним тиском О2 і СО виражається рівнянням Холдена:
СОHb / О2Hb = (m) pCO / pO2
В силу високого спорідненості гемоглобіну до СО (в 240 разів вище, ніж до О2) потрібен високий вміст кисню у вдихуваному повітрі для того, щоб швидко знизити зміст карбоксигемоглобіну в крові. Виражений ефект може бути отриманий при гіпербаричної оксигенації:
- 21% О2 вдихає повітрі = 0,3 мл О2 / 100 мл крові
- 100% О2 вдихає повітрі = 2 мл О2 / 100 мл крові
- 2 АТМ О2 вдихає повітрі = 4,3 мл О2 / 100 мл крові
Оскільки СО зв'язується не тільки з гемоглобіном, але і з миоглобином серцевого м'яза, тканинними цитохромами, вважають, що ефект Холдена справедливий і для цих рецепторів СО.
Реактіватори холіноестерази. Фосфорорганічні сполуки, до яких належать деякі бойові отруйні речовини, інсектициди, лікарські препарати, є конкурентними інгібіторами холінестераз. При легких інтоксикаціях цими речовинами активність ензимів пригнічена більш ніж на 50%, а при важких - більш, ніж на 90%. Інактивація холінестераз призводить до накопичення в крові і тканинах отруєного ацетилхоліну, який, діючи на холінорецептори порушує нормальне проведення нервових імпульсів у холінергічну синапсах. Взаємодія ФОС з активним центром ферменту проходить в два етапи. На першому (тривалістю для різних ФОС від декількох хвилин до годин) - утворений комплекс звернемо. На другому, він трансформується в міцний незворотний комплекс ("старіння" фосфорильованій холіноестерази). Існують речовини, зокрема, містять оксимного групу в молекулі (рисунок 5), здатні руйнувати зворотній комплекс ФОС-ензим (перший етап взаємодії), тобто дефосфорілірованний холіноестеразу. Оксими, з успіхом використовуються в клінічній практиці надання допомоги отруєним ФОС: пралідоксім (2ПАМ), дипироксим (ТМБ-4), токсогонін (LuH6) і ін., - Отримай назву реактіватори холіноестерази. Ці препарати малоефективні при інтоксикаціях речовинами, що викликають швидке "старіння" інгібованого ензиму (зоман), і практично не ефективні при отруєнні карбаматами - оборотними інгібіторами холінестерази.

Малюнок 5 Структура деяких реактиваторів холіноестерази (А) і схема механізму їх антидотного дії (Б). Е - холіноестераза
За деякими даними оксими здатні вступати в хімічну реакцію з вільно циркулюючими в крові ФОС, а отже виступати і як хімічних антагоністів токсикантів.
Оборотні інгібітори холінестерази. З метою профілактики отруєння ФОС, зрештою необоротно зв'язуються з холінестеразою (см. Вище), використовують іншу групу інгібіторів ферменту, що утворюють з його активним центром зворотній комплекс. Ці речовини, що відносяться до класу карбаматов (рисунок 6), також є високо токсичними сполуками. Але при використанні з профілактичною метою у рекомендованих дозах (пригнічення активності холінестерази на 50 - 60%) спільно з холинолитиками (см. Нижче) вони істотно підвищують резистентність організму до ФОС. В основі захисної дії карбаматов лежить здатність "екранувати" активний центр холіноестерази (самим оборотним інгібітором і надмірною кількістю субстрату - ацетилхоліну, що накопичується в синаптичної щілини) від незворотного взаємодії з ФОС. Як компонентів захисних рецептур можуть бути використані такі речовини, як физостигмин, галантамін, піридостигмін, аминостигмин і ін. Найбільшою активністю володіють речовини, здатні проникати через гематоенцефалічний бар'єр.

Малюнок 6 Структура оборотних інгібіторів холінестерази
Прірідоксін. При важкому гострому отруєнні гидразином і його похідними в тканинах різко знижується вміст пиридоксальфосфата. В основі ефекту лежить здатність гідразину вступати у взаємодію з альдегидной групою піридоксалю з утворенням пірідоксальгілразона (рисунок 7).

Малюнок 7 Схема взаємодії піридоксалю з гидразином
Пірідоксальгідразон є конкурентним інгібітором пірідоксалькінази, фармента, активирующего процес фосфорилювання піридоксалю. Піридоксальфосфат - кофактор більше 20 ензимів, активність яких, при інтоксикації гидразином, також істотно знижується. Серед них трансамінази, декарбоксилази амінокислот, аміноксідази і ін. Особливо страждає обмін ГАМК - гальмівного нейромедіатора ЦНС. Піридоксин - антагоніст гідразину в дії на організм. При введенні в організм отруєного з лікувальною метою, це речовина, перетворюючись на пиридоксаль, може витісняти пірідоксальгідразон із зв'язку з пірідоксалькінази, відновлюючи її активність. У підсумку нормалізується зміст пиридоксальфосфата в тканинах, усуваються багато несприятливі ефекти гідразину, зокрема судомний синдром.
Метиленовий синій. Ще одним прикладом біохімічного антагоніста є метиленовий синій, використовуваний при інтоксикаціях метгемоглобіноутворювачами. Цей препарат при внутрішньовенному введенні у формі 1% розчину збільшує активність НАДН-залежних метгемоглобінредуктази і, тим самим, сприяє пониженню рівня метгемоглобіну в крові отруєних. Необхідно пам'ятати, що при введенні в надлишку метиленовийсиній сам може стати причиною метгемоглобинообразование.
2.1.3. Фізіологічний антагонізм.
Механізм дії багатьох токсикантів пов'язаний зі здатністю порушувати проведення нервових імпульсів у центральних і периферичних синапсах (див. Розділи "Механізм дії", "Нейротоксичність"). Зрештою, не дивлячись на особливості дії, це проявляється або перезбудженням або блокадою постсинаптичних рецепторів, стійкою гіперполяризацією або деполяризацией постсинаптических мембран, посиленням або придушенням сприйняття иннервируемой структурами регулюючого сигналу. Речовини, які надають на синапси, функція яких порушується токсикантом, протилежне токсиканту дію, можна віднести до числа антидотів з фізіологічним антагонізмом. Ці препарати не вступають з отрутою в хімічну взаємодію, чи не витісняють його зі зв'язку з ферментами. В основі антидотного ефекту лежать: безпосередня дія на постсинаптичні рецептори або зміна швидкості обороту нейромедіатора в синапсе (ацетилхоліну, ГАМК, серотоніну і т.д.).
Вперше можливість використовувати протиотрути з таким механізмом дії була встановлена ??Шмідеберг і Коппе (1869), виділивши з мухомора мускарин і які засвідчили, що ефекти алкалоїду протилежні, викликуваним в організмі атропіном і, що атропін попереджає і усуває симптоми мускаринового отруєння. Пізніше стало відомо, що атропін послаблює токсичні ефекти, які викликаються також пілокарпіном і физостигмин, а останній, у свою чергу, може послабити ефекти, викликані токсичними дозами атропіну. Ці відкриття послужили підставою для становлення вчення про "фізіологічному антагонізмі отрут" і "фізіологічних противоядиях". Зрозуміло, що специфічність фізіологічних антидотів нижче, ніж у речовин з хімічним і біохімічним антагонізмом. Практично будь-яке з'єднання, що збуджує проведення нервового імпульсу в синапсі, буде ефективно в тій чи іншій мірі при інтоксикаціях речовинами, що пригнічують проведення імпульсу, і навпаки. Так, холінолітики виявляються досить ефективними при отруєнні більшістю холіноміметіков, а холиномиметики, в свою чергу, можуть бути використані при отруєннях антихолинергическими токсикантами. При цьому твердо встановлено: вираженість спостережуваного антагонізму конкретної пари токсиканта і "протиотрути" коливається в широких межах від дуже значною, до мінімальної. Антагонізм ніколи не бувають повним. Це обумовлено:
- гетерогенністю синаптичних рецепторів, на які впливають токсикант і протиотруту;
- Неоднаковим спорідненістю і внутрішньої активністю речовин відносно різних субпопуляції рецепторів;
- Відмінностями в доступності синапсів (центральних і периферичних) для токсикантів і протиотрут;
- Особливостями токсико- і фармакокінетики речовин.
Чим більшою мірою в просторі та часі збігається дію токсиканта і антидоту на біосистеми, тим виражено антагонізм між ними.
В якості фізіологічних антидотів в даний час використовують (малюнок 8):
- атропін та інші холінолітики при отруєннях фосфорорганічними сполуками (хлорофос, дихлофос, фосфакол, зарин, зоман та ін.) і карбаматами (прозерин, байгон, діоксакарб і ін.);
- Галантамин, прірідостігмін, аминостигмин (оборотні інгібітори ХЕ) при отруєннях атропіном, скополаміном, BZ, дітраном та іншими речовинами з холіноблокуючу активністю (у тому числі тріціклічесмкімі антидепресантами і деякими нейролептиками);
- Бензодіазепіни, барбітурати при інтоксикаціях ГАМК-літики (бікукуллін, норборнана, біціклофосфати, пікротоксінін і ін.);
- Флюмазеніл (антагоніст ГАМКА-бензодіазепінових рецепторів) при інтоксикаціях бензодиазепинами;
- Налоксон (конкурентний антагоніст опіоїдних ?-рецепторів) - антидот наркотичних аналгетиків.
Механізми дії фізіологічних антидотів визначаються їх фармакологічною активністю (див. Відповідні розділи посібників з фармакології). Однак дози і схеми застосування речовин як антидотів часом істотно відрізняються від рекомендованих до застосування при інших видах патології. Так, гранична добова доза атропіну для дорослої людини складає 1 мг. При важких інтоксикаціях ФОС препарат іноді доводиться вводити тривало, внутрішньовенно в сумарній дозі більше 100 мг

Сторінки: 1 2 3 4 5 6 7