Реферати » Реферати по біології » Апоптоз - програмована клітинна смерть

Апоптоз - програмована клітинна смерть

У багатоклітинних організмів - тварин, рослин і грибів - генетично закладена програма загибелі клітин. Формообразовательние процеси в онтогенезі, позитивна і негативна селекція Т-і В-лімфоцитів у тварин, гіперчутливий відповідь рослин на вторгнення патогена, осінній листопад
- лише кілька прикладів програмованої клітинної смерті (ПКС). ПКС сприяє збереженню порядку і нормального функціонування біологічної системи, очищаючи від незатребуваних, хворих, які закінчили свій життєвий цикл або з'явилися врезультате мутацій потенційно небезпечних клітин.
7октября 2002 Нобелівський комітет з фізіології і медицині в Каролінському інституті Стокгольма оголосив про присудження премії С.Бреннеру, XPXopвіцу і Дж.Салстону «за відкриття в галузі генетичної регуляції розвитку органів і запрограмованої смерті клітини » .
Той факт, що онтогенез знаходиться під генетичним контролем, навряд чи міг когось здивувати навіть у далекі вже 70-ті роки минулого XX в. Такий контроль повинен був бути, і знайшов його Бреннер Двоє інших «нобелівцям» відкрили «гени смерті» .
Давно вже було очевидно, що онтогенез неможливий без ліквідації окремих клітин, ділянок тканин і навіть цілих органів, що виникають на певних етапах індивідуального розвитку, щоб потім зникнути при формуванні дорослого організму. Неясно було лише, відбувається така ліквідація допомогою фагоцитозу або якимось іншим, поки невідомим шляхом.
Свої експеременти вчені проводили на нематоди Caenorhabditis elegans.Етот об'єкт величезні переваги: ??a) дуже мала (довжиною близько 1 мм) б) прозора в) живе всього пару тижнів. За цим було просто простежити долю кожної зі складових її 959 від заплідненої яйцеклітини до дорослої особі.Бреннер використовували мутаген (метілетансульфонат) і отримав мутації, що зупиняють розвиток окрем етапів онтогенезу, і ідентифікував гени, відповідальні за них.
Салстон звернув увагу на те, що доросла нематода повинна була б складатися з 1090кл. а не з 959 т. е. 131 кл. гине в ході онтогенезу ставши на шлях запрограмованої смерті (апоптозу). Салон ідентифікував перший ген клітинного самогубства - nuc - 1, небхідно для деградації ДНК в вмираючої клітці. У ті ж 70-ті Хорвіц продол-іл дослідження Бреннера він відкрив гени ced-З і ced-4, необхідні для клітинного самогубства.
Згодом Хорвіц опісол також ген ced-9, що утримує клітину від апоптозу, поки не прийшов час, і знайшов відповідні гени у вищих тварин і людини.
Апоптоз і некроз - два варіанти клітинної смерті
Існує два різних види клітинної смерті у тварин - апоптозу і некрозу.
Картина апоптозу у тварин - це перехід фосфатидилсерина з внутрішнього моношару цитоплазматичної мембрани в зовнішній моношар, зменшення об'єму клітини, зморщування цитоплазматичної мембрани, конденсація ядра (кариорексис і каріопікноз: кариорексис-маргінація гетерохроматина та освіта кільця з окремих грудочок; пикноз-стиск ядер), розриви нитки ядерної ДНК і подальший розпад ядра на частини, фрагментація клітини на мембранні везикули з внутрішньоклітинним вмістом (апоптозние тільця), фагоцитуючими макрофагами і клітинами-сусідами. Така ж доля спіткає клітку, коли в ній відбулася мутація, яка може привести до пухлинного розростання тканини, коли вона стає непотрібною для організму, наприклад, в процесі онтогенетичного розвитку чи, стосовно лімфоцитам, на заключних етапах інфекційного процесу, коли організм вже не потребує в подальшій виробленню антитіл [5-7].
Є й інша, патологічна, форма клітинної смерті - некроз. Така смерть осягає клітку, коли Т-кілер своєчасно не розпорядився долею інфікованої клітини, наставивши її на шлях апоптозу. Вірус чи іншої паразит, розмножуючись в клітці, руйнує її: клітина лізується, її вміст виливається назовні, у міжклітинний простір. Деякі внутрішньоклітинні паразити, включаючи найпростіше Toxoplasma gondii (збудник токсоплазмозу), здатні до придушення апоптозу. Нове покоління паразитів спрямовується в сусідні клітини, завдаючи все більший і більший збиток організму. Починається запальний процес, результатом якого може бути як одужання, так і загибель організму. Некротическую загибель можуть викликати фізичні або хімічні пошкодження, наприклад, обмороження чи опік, органічні розчинники, гіпоксія, отруєння, гіпотонічний шок і ін.
Наявність або відсутність запалення у тварин використовується як ознака, що дозволяє відрізнити апоптоз від некрозу.
Некроз характеризується розривом цитоплазматичної і внутрішньоклітинних мембран, що призводить до руйнування органел, вивільненню лізосомальних ферментів і виходу вмісту цитоплазми в міжклітинний простір (рис.
1). При апоптозу зберігається цілісність мембран, органели виглядають морфологічно інтактними, а продукти дроблення клітини, апоптозние тільця
(або везикули) є окремі фрагменти, оточені мембраною
(рис. 1).

Рис. 1. Зміна ультраструктури клітин тварин при некрозі і апоптозе. 1
- нормальна клітина, 2 - апоптотичні сморщивание клітини з утворенням пузирчастих виростів, 3 - фрагментація клітини з утворенням апоптотіческіх везикул, 4 - набухання клітини при некрозі, 5 - некротическая дезінтеграція клітини

Більшість вчених сходяться в думці, що апоптоз настає внаслідок ензиматичного розпаду хроматину в ядрі клітини, при цьому ендонуклеази клітини починають розрізати молекулу ДНК з утворенням моно-і олігомерів.
Нуклеазного атаці піддаються не тільки еухроматіновие, але і спіралізують ущільнені гетерохроматіновие ділянки ядра. Для того щоб запустити цей процес клітина повинна призвести ферменти - нуклеази, а для цього, в свою чергу, в клітці відбувається посилення процесів транскрипції
(біосинтез РНК) і трансляції (біосинтез білка). Є дані, що інгібітори білкового синтезу - ціклогексамід і пуромицин - запобігають ензиматичний розпад хроматину і можуть запобігти або відстрочити процес апоптозу. На даний момент відомо кілька шляхів для апоптозу.
По-перше це шлях ензиматичного перетравлення межнуклеосомних просторів і нарізування фрагментів розміром в 200 нуклеотидів
2) по-друге це гетерохроматізація хроматину без розрізання ДНК

1 ЕТАП - Вплив на хроматин ядра нуклеазами і (або) ферментами конденсації
2 ЕТАП - Освіта фрагментів ДНК і (або) конденсація хроматину
3 ЕТАП - Резорбція хроматину (кариорексис і карілізіс)


Як встановлено інтерфазна картина хромосом:
За цими уявленнями в основі надхромосомной організації ядер у еукаріот лежить загальний периферичний розподіл інтерфазних хромосом поблизу від ядерної мембрани з прикріпленням до неї ділянок хромосом, несучих гетерохроматіновие блоки. Місця прикріплення, як правило, пов'язані з особливою функціональною активністю тих чи інших ділянок геному.
Асоційована з мембраною ДНК має більш високий рівень повторюваних послідовностей, ніж основна частина ядерної ДНК. Як виявилося, в результаті апоптозу в першу чергу страждає саме ця частина молекули
ДНК, яка примикає до ядерної мембрані.


Молекулярні механізми апоптозу
Апоптоз - багатоетапний процес. Перший етап - прийом сигналу, передвісника загибелі у вигляді інформації, що надходить до клітини ззовні або що виникає в надрах самої клітини. Сигнал сприймається рецептором і піддається аналізу.
Далі через рецептори або їх поєднання отриманий сигнал послідовно передається молекулам-посередникам (мессенджерам) різного порядку і в кінцевому підсумку досягає ядра, де і відбувається включення програми клітинного самогубства шляхом активації летальних і / або репресії антілетальних генів . Проте існування ПКС (програмована клітинна смерть) в без'ядерних системах (цітопластах - клітинах, позбавлених ядра) показує, що наявність ядра не є обов'язковим для реалізації процесу].
Стосовно до клітинам тварин і людини апоптоз в більшості випадків пов'язаний з протеолітичної активацією каскаду каспаз - сімейства еволюційно консервативних цистеїнових протеаз, які специфічно розщеплюють білки після залишків аспарагінової кислоти.
На основі структурної гомології каспаз підрозділяються на підродини а) каспаз-1 (каспази 1, 4, 5), б) каспази-2 (каспаза-2) і в) каспази-3 (каспази 3 , 6-10).
Цистеїнових протеази, мабуть, беруть участь також в ПКС у рослин.
Однак апоптоз можливий і без участі каспаз: надсинтез білків-промоторів апоптозу Bax і Bak індукує ПКС у присутності інгібіторів каспаз.
В результаті дії каспаз відбувається:
1.актівація прокаспаз з утворенням каспаз;
2.расщепленіе антиапоптозних білків сімейства Bcl-2. Піддається протеолізу інгібітор ДНКази, відповідальний за фрагментацію ДНК. У нормальних клітинах апоптозние ДНКаза CAD (caspase-activated DNase) утворює неактивний комплекс з інгібітором CAD, позначуваним ICAD або. При апоптозу інгібітор ICAD за участю каспаз 3 або 7 інактивується, і вільна CAD, викликаючи межнуклеосомальние розриви хроматину, веде до утворення фрагментів ДНК з молекулярною масою, кратної молекулярної масі ДНК в нуклеосомної частинках - 180-200 пар нуклеотидів.
Апоптоз можливий і без фрагментації ДНК. Виявлено ядерний білок Acinus
(apoptotic chromatin condensation inducer in the nucleus), з якого при комбінованій дії каспази-3 (протеоліз при Asp 1093) і неідентифікованою протеази (протеоліз при Ser 987) утворюється фрагмент
Ser 987 - Asp 1093. Цей фрагмент у присутності додаткових неядерних факторів викликає апоптотичні конденсацію хроматину і фрагментацію ядра
(кариорексис) без фрагментації ДНК;
3.гідроліз білків Ламін, армирующих ядерну мембрану. Це веде до конденсації хроматину;
4.разрушеніе білків, що беруть участь у регуляції цитоскелету;
5.інактівація і порушення регуляції білків, що беруть участь у репарації ДНК, сплайсинге мРНК, реплікації ДНК.
(((Мішенню каспаз є полі (ADP-рибозо) полімераза (ПАРП). Цей фермент бере участь у репарації ДНК, каталізує полі (ADP-рібозілірованіе) білків, пов'язаних з ДНК (см. Огляди [ 3,11]). Донором ADP-рибози є NAD +.
Активність ПАРП зростає в 500 разів і більше при зв'язуванні з ділянками розриву ДНК. апоптотичні загибель клітини супроводжується розщепленням ПАРП каспазами. Надмірна активація ПАРП при масованих розривах ДНК, сильно знижуючи зміст внутрішньоклітинного NAD +, веде до придушення гліколізу і мітохондріального дихання і викликає загибель клітини за варіантом некрозу.
))))

Існує декілька шляхів реалізації програми ПКС.
Серед них важливе місце займає шлях, опосередкований фізіологічними індукторами, дія яких реалізується через клітинні рецептори, спеціально призначені для включення програми апоптозу. Цей шлях передачі сигналу ПКС схематично можна зобразити таким чином: індуктори 'рецептори

Сторінки: 1 2 3

енциклопедія  з сиру  аджапсандалі  ананаси  узвар