Реферати » Реферати з біології » Тепловий шок розвивається мозку і гени, що детермінують епілепсію

Тепловий шок розвивається мозку і гени, що детермінують епілепсію

Тепловий шок розвивається мозку і гени, що детермінують епілепсію

Н. Е. Чепурнова

Московський державний університет ім. М.В. Ломоносова

Етіологія і патогенез фебрильних судом

Кожен новий крок у вирішенні фундаментальних біологічних проблем допомагає зрозуміти вікові проблеми захворювань людини, їх природу і знову звертає нас до наследcтвенним факторам. "Невичерпна спадкова біохімічна гетерогенність не може не спричинити за собою, - писав В.П. Ефроімсон, - невичерпну спадкову гетерогенність психічну ..." [6]. Це справедливо для вираженості неврологічних і психічних захворювань.

Епілепсія проявляється в популяції людства в 2-4%, найбільшу небезпеку вона представляє в дитячому віці. Фебрильні судоми (ФC) складають до 85% всіх судомних синдромів, які спостерігаються у дітей. Загальна кількість дітей у віці від 6 місяців до 6 років, хворих ФС, становить від 2 до 5% (9% в Японії), найбільшу кількість таких дітей спостерігається в Гуамі - 15%. Більше половини нападів ФС відзначаються протягом другого року життя дитини, пік частоти припадає на вік від 18 до 22 місяців. Судоми можуть провокуватися захворюваннями, що протікають з температурою вище 39-41 ? С, але лікарі завжди припускали наявність прихованої генетичної схильності у дитини до пароксизмальних станам, якщо підвищення температури викликає ФС. Хлопчики хворіють у чотири рази частіше, ніж дівчата. Висловлені припущення про аутосомальні домінантному спадкуванні, аутосомальні рецесивним успадкування ФС, але не виключається і полигенное або мультифакториальное спадкування [6]. Генетична гетерогенність епілепсії проявляється на різних рівнях. Вона виявляється в різноманітності клінічних рис фенотипу, успадкованих ознак (патернів), первинних продуктів гена, серед яких можуть виявитися фактори розвитку і диференціювання нейронів, ферменти, білки-рецептори, білки-канали, нарешті, продукти іншого гена. Неоднакові і порушення генетичного коду, при цьому може бути залучено кілька локусів в різних хромосомах.

За даними національної програми США (California Comprehensive Epilepsy Program), від 2 до 2,5 млн американців страждають епілепсією. За 10 років досліджень американських сімей у хворих на епілепсію визначено шість різних локусів в різних хромосомах. При картуванні хромосом прийнято позначати першою цифрою її номер; буквами плечі p або q, наступними цифрами сегменти регіонів (докладніше див. [4]). З'ясовано, що за юнацьку миоклоническую епілепсію відповідальні локуси в хромосомах 6p і 15q; за класичну юнацьку епілепсію з великими нападами і змішану з абсансами в хромосомі 6p (абсанси - раптово наступаючі короткочасні виключення свідомості тривалістю 2-15 с). Два локусу визначені для дитячої абсансной епілепсії (пікнолепсія), що протікає з важкими припадками, - в 8q24 і для перехідної в ювенильную миоклоническую епілепсію - в 1p. У хворих в італійських сім'ях виявлені інші локуси: для ідіопатичної (від грец. Idios - власний; pathos - страждання; ідіопатична - первинно виникає без зовнішніх причин) генералізованої епілепсії - в хромосомі 3p, а для генералізованої епілепсії з фебрильними судомами і абсансами - також у хромосомі 8q24.

Ген, що визначає розвиток ФС, виявився в інших областях 8-й і 19-й хромосом, ніж раніше визначені ДНК-маркерами. Їхнє становище вказує на зв'язок ФС з іншими генетично обумовленими формами епілепсії.

Вивчення сімей з успадкуванням ФС визначило генетичний компонент і аутосомное домінували спадкування. У роботах японських генетиків при обстеженні 6706 дітей у віці трьох років у провінції Фучу Токіо з населенням близько 182 000 чоловік показано, що у 654 дітей відзначалися ФС. Нові цікаві факти отримані С. Берковичем в результаті багаторічних досліджень сімей в Австралії. Було відкрито, що головний ген ФС розташований в 8q13-21 і пов'язаний з синтезом білка Na +-каналу. Особливості імунного статусу у дітей єгиптян, які перенесли ФС, дозволили припустити, що генетично обумовлені ФС спостерігалися у дітей з антигеном HLA-B5, низьким рівнем імуноглобуліну IgA і низьким вмістом Т-лімфоцитів. Все це дозволяє говорити про зворотний зв'язок: у дітей була не тільки схильність до ФС, але і підвищена чутливість до гострих інфекцій, що протікає з лихоманкою, яка стає фізіологічної причиною судом. Поєднання синдромів внутрішньоутробної енцефалопатії з спадково-сімейної отягощенностью по епілепсії тільки посилює результат ФС. Оскільки головною умовою виникнення ФС у дитини є підвищення температури, слід розглянути гіпертермію як фактор епілептогенеза.

Роль центру терморегуляції гіпоталамуса в ініціації фебрильних судом

Чому тривале підвищення температури так небезпечно для мозку, що розвивається дитини? Полегшення виникнення ФС визначається низьким рівнем гальмівного медіатора - гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) і відсутністю повноцінних рецепторів до нього, а також зниженням в мозку з тих чи інших причин рівня АТФ, особливо під впливом гіпоксії. У дитини підвищується рівень продуктів перекисного окислення ліпідів, порушується мікроциркуляція мозку, гіпертермія мозку супроводжується набряком. Всі нейрохимические системи гальмування нейронів, і насамперед гіпоталамічних, незрілі. У мозку ще тільки встановлюються зв'язки між клітинами головного мозку, відповідальними за сталість температури тіла.

Центр регуляції температури знаходиться в передньому відділі гіпоталамуса. Більше третини нейронів цієї області є терморецепторами, до них же по нервових шляхах надходить інформація від периферичних терморецептори шкіри і внутрішніх органів. Приблизно третина цих клітин - теплові рецептори, вони збільшують частоту розрядів з підвищенням температури крові (0,8 імп "з-1" ° С-1), менше 5% клітин - холодові рецептори. Нещодавно в дослідах на ізольованих зрізах мозку показано, що підвищення температури омиває крові змінює швидкість деполяризації нейронів, яка визначається властивостями Na +-каналів мембрани, при цьому одночасно зменшуються межспайковие інтервали, що частково залежить від K +-каналів. У підсумку частота розрядів клітини різко збільшується. При нерозвиненості гальмівних систем це призводить до гіперзбудливості, виникненню пароксизмальних збуджень, що охоплюють моторну кору, появи судом.

Теплопродукция і тепловіддача - два важливих фізіологічних механізму збереження температури в оптимальному для організму інтервалі. Але саме ці периферичні механізми у дитини також незрілі і не можуть купірувати наростаючу гіпертермію.

Моделювання фебрильних судом у новонароджених тварин

Розроблені моделі ФС на новонароджених тварин - крисята - допомогли виявити вразливі, критичні періоди розвитку мозку, пороги температур, при яких наступають ФС, вивчити віддалені наслідки ФС, вивчити дію протисудомних ліків. Працюючи спільно з Пак Джин Кью в Теджон (Південна Корея), ми встановили, що унікальні можливості для запобігання або зниження тяжкості ФС у щурят дає системне введення певної комбінації гінзенозідов, біологічно активних речовин, виділених з кореня женьшеню. З усіх методик, розроблених фізіологами: ендогенна гіпертермія, зовнішнє зігрівання повітрям, СВЧ-, інфрачервоними променями, ми вибрали просте нагрівання лампою розжарювання. У міру підвищення температури тіла спостерігається поступовий розвиток зовнішніх ознак моторних судом, тяжкість яких визначали за загальновизнаною шкалою П. Мареша і Г. кубів. Гіпертермію припиняли при появі у щурят тоніко-клонічних судом з втратою пози, а за відсутності ФС - по закінченні 15 хв. Для вимірювання інфрачервоного випромінювання з інтактною поверхні шкіри тварини застосовували метод термовіденія - інфрачервоний детектор Inframetrics 522L.

Нейроендокринні регуляція фебрильних судом

В реакції мозку на гіпертермію бере участь нейрогормон аргінін-вазопресин (АВП). На користь цієї гіпотези К. Питмана говорять наступні факти: у щурів лінії Brattleboro з генетично зумовленим недоліком АВП і у пасивно імунізованих до цього пептиду щурів судомний відповідь на підвищену температуру настає при більш високих її значеннях, ніж у тварин з нормальним рівнем його синтезу. Електростимуляція нейронів, що синтезують АВП, сприяє припиненню лихоманки. З одного боку, клінічні дані свідчать про збільшення рівня АВП в плазмі крові у дітей після судомних нападів, з іншого - перфузия АВП через прозору перегородку мозку у тварин призводить до зниження підвищеної температури тіла. Гіпотеза дозволяє говорити про відкриття ендогенного антипиретика (від грец. Pyretos - жар, лихоманка, pyretica - лікарський засіб, що викликає лихоманку). Парадоксально, але виявилося, що функція антипиретика поєднується у нейрогормона АВП з проконвульсівним ефектом.

У наших експериментах, виконаних з Соросівський студентом А.А. Пономаренко, були отримані нові факти про проепілептіческом впливі АВП на прикладі ФС в ранньому постнатальному онтогенезі мозку щурят. АВП дійсно значимо вкорочує час появи генералізованих, Гіпертермічній викликаються судом на 3-й і 5-й дні після народження, чітко збільшується їх тривалість в порівнянні з такими у тварин контрольної групи. На 9-й постнатальний день при поєднанні гіпертермії і введення АВП в дослідній групі фебрильний епілептичний статус тривалістю більше 2 ч закінчився загибеллю всіх щурят, які отримували АВП. Такі події, що призводять до летального результату, не можуть не контролюватися на гормональному і нейрохимическом рівнях. Необхідно було з'ясувати, які регулятори посилили дію високої температури.

АВП - це антидіуретичний гормон, який зберігає воду в організмі, тому його секреція залежить від водно-сольового балансу, але, крім того, його виділення управляється недавно відкритим пептидом, що активує аденілатциклазу гіпофіза (скорочено по першій латинським буквах - РАСАР). Ефект останнього не залежить від підвищення або зниження концентрації солей в крові.Только в 1999 р. Номура було доведено, що РАСАР стимулює транскрипцію гена АВП в клітинах тих ядер гіпоталамуса, які відповідальні за регуляцію водно-сольового обміну і питне поведінку. Наші досліди показали, що при введенні РАСАР крисята він може діяти через секрецію АВП в момент гіпертермії (див. рис. 2). Були виявлені різнонаправлені зміни експериментального фебрильного судомного нападу у щурят після застосування високих (0,1 мкг на пацюка) і низьких (0,01 мкг на пацюка) доз РАСАР.

Сторінки: 1 2 3

енциклопедія  з сиру  аджапсандалі  ананаси  узвар